编者按
由中医院儿科内分泌专科、中医院细胞分子诊断中心、广东省基层医药学会细胞病理与分子诊断委员会主办的“逸仙先天遗传病基因诊断高峰论坛暨儿童内分泌及遗传代谢病的分子诊断与临床新进展学习班”进入第2天啦，今天的内容精彩依旧哦～
沈亦平教授
美国哈佛医院
遗传咨询在中国的策略与实践
遗传咨询是一个帮助人们理解和适应遗传因素对疾病的作用及其对医学、心理和家庭影响的沟通过程，为患者或家属、医生、第三方检测机构架起了良好沟通的桥梁。遗传咨询师是经过独特专业训练，具有硕士研究生学位，并在医学遗传学和咨询方面有经验的医护人员。遗传咨询需遵循尊重自主、仁慈、不伤害、公平等四大基本伦理原则。遗传咨询的特殊内涵包括双向互动、需要花时间、自愿原则、家庭广泛受影响、需要培训良好的人员。
需要强调的是，遗传咨询的主角是人，不是病，接受遗传咨询的对象往往不是病人。遗传咨询的目的为解惑、心理疏导、赋能和适应。理解遗传咨询的技巧和心理要从遗传咨询是什么开始，可通过倾听、共情、教育等渠道达到遗传咨询目的。遗传咨询需避免同情、冷漠、替做主等做法，并需要一些技巧来达到良好的遗传咨询目的，如观察感受技能、建立信任关系、提问能力等。沈亦平教授结合病例对如何在临床实践中做良好的遗传咨询沟通，以及遗传咨询发挥的作用做了细致讲解。
王剑教授
上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心
WES阴性结果的重分析探讨
随着基因分析技术的不断发展，新致病基因的不断发现，既往WES检测出现阴性结果时，有必要采用不同的策略进行重分析，以便提高基因诊断的阳性率。王剑教授结合数个临床病例对不同的重分析策略进行了详细的阐述。
首先对于新致病基因的不断发现，需及时更新分析软件及数据库；其次，需注意已知基因的“新表型”或“少见类型表型”，如同一基因“不同致病机理”导致“不同表型”，或同一基因由于“不同domain（Exon）变异”导致“不同表型”；第三，根据表型排查“重点基因、基因组区域”；第四，NGS分析CNV需选择高质量文库以及合适的分析工具；第五，采用NGS分析Exon缺失；第六，对于特殊位置变异可尝试不同分析软件；第七，对“嵌合体现象”可调整call变异参数；第八，对于常见疾病高频位点漏检时可随时调整过滤参数；第九，数据库也有可能出现部分基因（变异）记录有误或更新不及时，这需要我们始终保持严谨的工作态度，不放过任何一个可疑点；最后，对于数据质量、注释不全等因素导致的漏检，建议采用双流程分析。
梁雁教授
华中科技大学同医院
矮身材的遗传学诊断研究进展
随着遗传学新技术的广泛临床应用，已证实越来越多的基因与矮小相关。如在胚胎发育过程中，多种转录因子调控下丘脑垂体的正常发育，如HESX1、SOX2、PROP1、POU1F1等。这些转录因子异常除可导致生长障碍外，还可伴发视中隔发育不良、骨骼缺陷、智力缺陷等。此外，与GH-IGF-1轴相关的基因有GH1、GHR、STAT5B、IGF1、IGF1R、IGF2等，以上任一基因缺陷均可导致身材矮小，但同一临床特征可与不同基因缺陷有关，而同一基因的不同突变形式可引起不同的临床表现。还有就是调节生长板的基因，如SHOX、FGFR3、NPPC、IHH、ACAN等，此类基因缺陷大多引起矮小和骨骼发育不良（非匀称性），临床相对容易识别。若临床上发现显著身材矮小、存在多垂体功能缺陷、合并小头畸形或先天畸形、骨骼发育异常者以及伴有智力障碍、同胞或父母有相似特征，需考虑基因检测以明确诊断。
在矮身材诊疗过程中，遗传学检测发挥着越来越重要的作用：有助于明确诊断，判断预后；有助于确定矮身材患者的治疗方案，避免rhGH的滥用；对可以应用rhGH治疗的患者明确基因突变有助于判读rhGH的治疗效应；有利于新药开发和临床应用。
陈瑞敏教授
福建医科医院
原发性肾上腺功能减退症新遗传病因及研究
原发性肾上腺功能减退症（PAI）相对罕见，可危及生命，但病因广泛。罕见的遗传病因增多：大部分具有典型临床表现，少部分非经典在青少年期或成年期首次出现。肾上腺发育不良相关基因包括NROB1/DAX-1、NR5A1/SF-1、CDKN1C（IMAGe综合征）、POLE1（MIRAGE综合征）、SAMD9（IMAGe样综合征）、WNT4（SERKAL综合征）。目前明确DAX-1、SF-1与原发性肾上腺发育不良密切相关。
陈瑞敏教授对NROB1/DAX-1、NR5A1/SF-1、CDKN1C、POLE1、SAMD9、WNT4致病基因相关的综合征、Smith-Lemli-Opitz综合征、线粒体疾病的致病机制、临床表现进行了详细的讲解。最后陈教授指出PAI病因除了考虑CAH等相对常见病外，还应注意其他遗传性疾病；并存的其他临床表现可提供鉴别诊断线索，基因检测有助于确诊；同时还应注意迟发型PAI的早期识别，以防肾上腺危象的发生；阐明PAI遗传学机制，有助于遗传咨询及疾病的长期管理。
范歆教授
广西医院
临床表型评估在基因诊断中的作用
随着医学科学的发展，目前已经发现余种疾病与单个基因的突变有关，而儿童是这些遗传性疾病的主要人群。通过基因检测，医生可以帮助患者诊断，了解疾病是否为遗传性，并预判疾病将如何影响患者的预后，以便更好地制定诊疗方案。良好的基因诊断离不开准确的临床表型评估，其中人类表型术语集（HPO）对临床表型的规范评估有助于更好地判断基因型-表型间的相关性，医生借助HPO转化采集到的患者表型信息，是后续深入分析的基础。
范歆教授通过常见的几种临床表型定义对HPO进行了简要介绍。如颈短是指从颈部和肩膀相交的点到枕骨下缘的距离减小，眼间距过宽是指瞳孔间距大于均值2SD以上（27～41周新生儿）或大于第97百分位数（0～15岁），耳朵后旋是指垂直于法兰克福平面的线与耳朵的内侧纵轴所形成的角度，比年龄平均值高2SD等。范歆教授结合多个临床病例对临床表型的标准化评估在基因检测中发挥的重要作用做了详尽的讲解。
梁立阳教授
中医院
骨脆性相关的儿童代谢性骨病诊治进展
骨脆性相关的儿童代谢性骨病是一类影响骨骼和矿物质代谢的遗传性和获得性疾病，可分为骨矿化异常、胶原合成障碍、骨硬化相关疾病。
钙磷代谢障碍相关性骨病是新形成的骨基质不能正常矿化的一种代谢性骨病，相关性骨病有维生素D缺乏/抵抗、低血磷佝偻病、低碱性磷酸酯酶血症（HPP）。胶原合成障碍包括成骨不全症（OI）、Ehlers-Danlos综合征（EDS）、马凡综合征（MFS）。其中成骨不全症是最常见的单基因遗传性骨病，骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征，致病基因至少21种。胶原合成障碍相关骨病的治疗进展包括：低磷佝偻病的burosumab，HPP的酶替代治疗。骨硬化及相关疾病有石骨症、氟骨症。石骨症是破骨细胞数目减少或功能缺陷，以骨吸收障碍为主的遗传性代谢性骨病。
梁立阳教授结合临床相关病例对骨脆性相关的儿童代谢性骨病的诊疗过程做了细致讲解，同时指出对儿童青少年代谢性骨病可导致骨骼畸形和骨折，早期识别并治疗对维持正常生长发育及预防骨折和代谢并发症均具有重要意义。
孟哲教授
中医院
儿童单基因糖尿病诊治
单基因糖尿病是由于β细胞发育、功能发挥或胰岛素信号通路中起关键作用的单个基因中1个或多个变异导致的异质性疾病，发病相对较少，占儿童DM约1～6%。目前已发现40余种单基因糖尿病遗传学亚型，临床表现和遗传方式各异。儿童单基因糖尿病可分为单基因遗传性β-细胞功能缺陷、单基因胰岛素作用缺陷两大类，其中青少年起病的成人糖尿病（MODY）是最常见的单基因相关糖尿病，以胰岛素分泌受损为特征，患儿多保留一定的胰岛素分泌能力，呈常染色体显性遗传，不同亚型发病年龄、高血糖情况和治疗方案各不相同。MODY1型（HNF4A基因杂合变异所致）大部分对磺脲类药物治疗敏感；MODY2型（GCK基因杂合变异所致）大多数可通过单纯饮食、运动来控制血糖；MODY3型（HNF1A基因变异所致）可采用磺脲类药物治疗；MODY4型（HNF1B基因杂合变异所致）对磺脲类药物治疗无反应，需要早期胰岛素治疗。
此外，孟哲教授对新生儿糖尿病（NDM）、Wolcott-Rallison综合征、IPEX综合征、Wolfram综合征等单基因糖尿病进行了系统、详细的讲解，并结合数例临床病例对单基因糖尿病的诊治进行深入探讨。
张丽娜主治医师
中医院
ACAN基因变异相关矮小病例分享
目前仍有半数以上的矮小症病因不明，随着遗传技术的发展，越来越多的矮小致病基因被发现。ACAN基因位于人染色体15q26.1，可编码生长板和关节软骨的蛋白聚糖成分，其突变可导致聚集蛋白聚糖缺乏，软骨细胞外基质结构异常，软骨细胞增殖减少。ACAN基因变异在ISS中占有一定的比例，是ISS相对常见病因，儿童期易漏诊，临床需予以重视。ACAN基因变异的患者临床表现为身材矮小，骨龄可超前、正常或延迟。ACAN基因变异使用GH治疗效果与ISS接近，且起始治疗年龄小则效果好，但仍需进一步的研究。若高度怀疑某疾病，而基因报告阴性时，应复核基因报告，重视多学科的密切合作。张丽娜主治医师结合1例ACAN基因变异相关矮小病例对实验室检查、诊断过程、治疗与随访做了详细介绍。
侯乐乐主治医师
中医院
48例未确诊的身材矮小症儿童临床特征和致病基因分析
身材矮小病因复杂，是多种疾病的共同临床表现。影响身高的功能基因分为两大类：基于GWAS发现的常见变异、单基因变异。本研究目的为分析未确诊的身材矮小症儿童临床特征和相关单基因变异。
共纳入48例未确诊的身材矮小症儿童，研究结果显示：总体临床表现多样，主要表现为特殊面容、体型及骨骼异常、围产期异常（SGA）、内分泌系统异常、矮身材家族史，具有这些临床特征的严重矮小儿童，病因需重点考虑单基因疾病，WES是提高诊断效能的重要手段；伴有SGA史的无生长追赶甚至生长衰减的患儿，寻找遗传学病因有积极的临床意义；GH激发试验非确诊GHD的金标准，单纯依靠GH激发试验诊断GHD易造成误诊或漏诊；对于传统诊断流程未能确诊的身材矮小症儿童，应