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WE14笔记l
肿瘤相关/诱导低磷骨软化症
Tumor-InducedOsteomalacia，TIO
编译：陈康
RobertMcCance于年首次报道TIO，但第一个“概念证明”是由AndreaPrader于年提出的，他假设通过“骨巨细胞修复性肉芽肿（giantcellreparativegranulomaofbone）”产生一种“致佝偻病物质（rachitogenicsubstance）”，切除这种物质可以治愈年轻患者的佝偻病。有趣的是，直到几十年后，才发现了FGF23/FGF23并将其作为一种主要的磷调节激素。这种疾病通常被称为骨软化症，因大多数病例在成人中发现，但儿童佝偻病已有报道。文献中已报道了近例TIO；大多数诊断时为平均年龄为45岁成年人，年龄范围很广，似乎没有任何性别偏好。
TIO是一种罕见的副肿瘤综合征，临床表现为弥漫性非特异性骨痛、深度肌无力和骨折。其发病机制与小间叶肿瘤分泌的一种磷脂（phosphatidic）激素FGF23的异位产生有关。TIO的生化标志是由肾性磷酸盐消耗引起的低磷酸盐血症、血清1，25-二羟基维生素D水平过低或正常，以及血清FGF23水平过高或不正常的三联征。
FGF23仅由骨细胞和成骨细胞产生，对肾脏和甲状旁腺发挥作用，以维持正常的磷酸盐体内平衡，并调节1，25-二羟基维生素D的合成和代谢。肾脏是FGF23的主要靶位，它调节肾小管对磷酸盐的重吸收和1，25-二羟基维生素D的产生。FGF23抑制近端的钠依赖性磷酸盐重吸收和1α-羟化酶活性，导致低磷血症以及1,25-二羟基维生素D产生异常及水平不适当降低。低磷血症和“低”1,25-二羟基维生素D的组合分别导致肌肉无力和矿化缺陷。
TIO通常由间充质来源的肿瘤引起，称为混合结缔组织变体的磷尿间质肿瘤（phosphaturicmesenchymaltumorofmixedcon-nectivetissuevariant），罕见情况可由其他类型的肿瘤引起，例如骨肉瘤、巨细胞瘤、血管球瘤、肺小细胞癌和结肠腺癌。这些肿瘤往往较小(经常逃避临床检测)，生长缓慢，且难以定位；大约一半的肿瘤位于骨骼中，其余的位于软组织中。肿瘤的组织学显示肿瘤性梭形和星状细胞，具有低的核和有丝分裂活性，可染色FGF23。虽然FGF23是肿瘤的主要分泌产物和最常见的排磷素/phosphatonin，但也有其他排磷素的描述，如卷曲相关蛋白4/frizzled-relatedprotein4、FGF7和基质细胞外磷酸糖蛋白。
TIO患者通常会出现长期的、渐进性衰弱症状，这些症状常需要多年才能得到诊断，但偶尔会有患者缓慢进展不伴有痛苦，肿瘤在数十年内逐渐缓慢生长，导致轻微残疾。症状可能是非特异性的，最常见的症状是骨痛、疲劳、肌无力和多发性骨折。许多患有骨软化症的患者接受了各种各样的错误诊断(风湿病、恶性，甚至是精神病相关)，因此，在发现导致骨软化症的肿瘤之前的许多年里可能都没有得到适当的治疗。
实验室对疑似TIO患者的评估应从血清磷酸盐的检测开始，最好是在空腹状态下。由于低磷血症在非住院患者中并不常见，血清磷酸盐水平低于2.5mg/dL应在适当的临床环境中引起怀疑。血清碱性磷酸酶升高支持临床怀疑。表5总结了其他相关的生化异常。一旦检测并确认低磷血症，进一步评估肾小管对磷酸盐的处理(肾小管对磷酸盐的重吸收和TmP/GFR:每单位GFR肾小管对磷酸盐重吸收的最大值)，任一检测值的低值都可以确定磷酸盐消耗情况的诊断。
与遗传性低磷酸盐血症一样，血清钙、25-羟基维生素D和甲状旁腺素在TIO中水平正常，但与遗传性疾病相似，1，25-二羟基维生素D水平要么不适当“正常”，要么较低(见表5)。但是，尽管骨重塑很低或不存在，但在各种低磷酸盐血症性佝偻病和骨软化症中，血清碱性磷酸酶水平均升高，这种生化异常的原因尚不清楚。
表5不同类型佝偻病和骨软化症的主要异常
FGF23；磷酸盐调节内肽酶同源物，PHEX,磷调节内肽酶类似物，X-连锁。在大多数但不是所有TIO患者中，血清FGF23水平升高，这取决于所用的检测类型(完整的vs.C末端片段)。尽管FGF23水平升高支持诊断怀疑，但正常的血清FGF23水平并不排除诊断。佝偻病或骨软化症的阳性家族史，或代谢性酸中毒的存在，则TIO的诊断可能性很小。此外，血清FGF23水平不能区分不同类型的低磷血症性佝偻病和骨软化症。类似地，免疫组织化学显示有FGF23表达的肿瘤不一定会导致骨软化，被称为非排磷性变异体（nonphosphaturicvariants）。它们是代表一个独立的疾病实体还是仅仅代表疾病的临床前阶段还不清楚，因为在任何所谓的非排磷性肿瘤（nonphosphaturictumors）中，术前血清磷酸盐和FGF23水平都没有报道。
TIO的放射学和放射性核素表现与其他类型的佝偻病和骨软化症相似(见下文)，但有一些例外:骨密度较低，这一点与遗传性低磷酸盐血症不同，但与营养缺乏性疾病相似，很可能是年龄相关性骨丢失和低磷酸盐血症导致的骨矿化受损共同作用的结果。此外，与XLH不同的是，它类似于营养性佝偻病和骨软化症，肌腱附着端病/enthesopathy在TIO中没有出现，但骨折很常见。除了较高的类骨质体积(即使在临床“治愈”后仍可能保持较高)，骨组织学特征与其他类型的骨软化症相似。
肿瘤的定位可能相当具有挑战性，因为大多数是小肿瘤，通常发现于不明显的位置。有必要进行详细的体格检查，然后进行成像。由于生长抑素受体在许多混合结缔组织变异的磷尿间质肿瘤中表达，奥曲肽扫描可帮助约50%的病例定位肿瘤，尤其是当涉及四肢和颅骨时。18FDG-PET/CT对肿瘤定位非常敏感，但可能导致假阳性结果。Ga-DOTATATE-PET是一种新出现的用于发现TIO肿瘤的成像方式，现在可以更广泛地获得，并且可能是首选的成像方法。在影像学研究表明多个病灶或单个病灶的位置构成重大手术风险的情况下，功能成像以及可在选择性静脉取样和检测FGF23的支持下对肿瘤进行定位。
肿瘤切除是首选治疗方法，可改善临床、生物化学、放射学和骨组织学。手术扩大切除是避免肿瘤复发的关键。血清磷酸盐，以及半衰期为45分钟的FGF23，通常在肿瘤切除后24小时内迅速恢复正常，但骨软化症的治愈可能需要数月时间。转移复发很罕见。如果肿瘤不容易识别，或者不适合手术切除，则需要终生口服磷酸盐和骨化三醇进行药物治疗。建议分3-4次随餐口服磷酸盐，分次口服骨化三醇0.5-1.0μg/天，以将血清磷酸盐水平维持在适合年龄的参考范围的下限。然而，长期口服磷酸盐治疗可能导致继发性或偶尔高钙性2°HPT(三发甲状旁腺功能亢进)，需要手术干预。在肿瘤不能手术切除或定位的情况下，可以考虑使用钙敏感受体激动剂、射频消融肿瘤或全甲状旁腺切除术。
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