指南共识l
维生素D第三届国际会议声明
编译：张慧
河南医院内分泌科
DOI:10./jbm4.
摘要
第三届维生素D争议国际会议于年9月10日至13日在意大利古比奥举行。该会议是继年和年举行的前几次会议之后举行的，旨在解决维生素D研究中的争议话题。具体议题由会议指导委员会根据前几次会议中仍存在争议的领域选定。重新选择了其他主题，这些主题反映了自上次国际会议以来出现的特定主题。专家们在正式介绍和公开讨论后达成了共识。
正如本文将详细介绍的，在以下方面达成了共识：
营养性佝偻病的重要性和患病率
通常由阳光照射产生的维生素D量
全球维生素D缺乏的患病率
血清25OHD浓度作为维生素D储存最佳指数的重要性
维生素D缺乏的定义和阈值
维生素D类似物治疗银屑病的疗效。
不确定和争议的领域包括：
普通人群维持25OHD正常水平所需的每日维生素D剂量
代谢性骨病患者的补充建议
UVB暴露导致的皮肤维生素D生成
肝脏对25OHD代谢物的调节
维生素D过量的定义
急性疾病中的维生素D缺乏
生殖过程中的维生素D需求
在维生素D受体的影响下具有广泛的细胞和器官活动潜力
维生素D与人类主要疾病之间的潜在联系。
关于后一个领域，会议内容建议通过合理干预试验进行进一步的调查研究。
前言
年和年第三届维生素D争议国际会议于年9月10日至13日在意大利古比奥举行。会议的目的是召集全球领先的维生素D研究专家，以解决维生素D研究中的持续争议和当前辩论话题。在就特定主题进行正式陈述之后，专家之间的讨论被用来帮助解决悬而未决的问题，并澄清不确定的领域。对年上一次会议的几个核心问题进行了重新讨论，如测定血清25OHD浓度的分析，这仍然是确定维生素D状态的关键和有争议的问题。对维生素D营养状况的定义也进行了回顾。讨论了新的领域，包括发展中国家维生素D的流行病学和25OHD阈值，以及如何根据人类发展不同阶段的健康和疾病确定这些阈值。还讨论了维生素D的治疗作用以及最近随机临床试验的结果对癌症、心血管疾病和糖尿病（DM）的治疗作用。很明显，由于设计、采用的治疗方案或受试者的基线维生素D状态存在疑问，最近试验的结果没有定论。在这里，我们还确定了有关骨骼和非骨骼疾病中维生素D的问题，这些问题的共识正在形成或仍然缺乏。
达成共识的议题
营养性佝偻病
营养性佝偻病，由单纯的维生素D或钙缺乏或两者兼而有之引起，仍然影响着全世界相当数量的婴儿和儿童。维生素D缺乏性佝偻病可以通过补充维生素D治疗。人们一致认为，婴儿和大多数儿童每天需要补充大约国际单位（或大一点的儿童需要国际单位）的维生素D来预防佝偻病，这是因为通常要避免直接暴露在阳光下，并且也不推荐非常年轻的人使用。然而，这种补充政策在许多国家要么没有得到执行，要么没有得到充分执行。
尽管亚洲和中东国家最常受到营养维生素D缺乏的影响，但非洲和一些亚洲国家也发生钙缺乏引起的佝偻病。对于0至6岁的新生儿和6至12个月大的婴儿，充足的钙摄入量分别为毫克/天和毫克/天，而对于12个月以上的儿童，膳食钙摄入量毫克/天会增加佝偻病的风险，且与血清25OHD水平无关。对于12个月以上的儿童，根据膳食钙摄入量可分为：充足=mg/天；不足=-mg/天，缺乏=mg/天。
钙缺乏性佝偻病的发病机制可能比以前认为的更复杂。然而，我们确实知道减少钙摄入会增加PTH分泌，进一步导致FGF-23分泌增加。PTH和FGF-23的增加导致尿磷酸盐排泄增加。这一病理生理现象导致血清磷酸盐减少，磷酸盐与PTH一起增加了1,25（OH）D水平。升高的1,25（OH）D上调了许多基因，导致焦磷酸盐（一种已知的骨矿化抑制剂）以及骨桥蛋白和小整合素结合配体N连接糖蛋白增加（SIBLINGS；图1）。这些异常，以及低钙和低磷酸盐水平，是钙缺乏性骨质软化症特征的主要原因。尽管这种病理生理序列已经在动物身上得到证明，但很可能人类也受到同样的影响。
图1慢性低钙摄入引起佝偻病的发病机制。
ANK=强直蛋白；Ca=钙；ENPP=外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶；FGF-23=成纤维细胞生长因子23；PPi=无机焦磷酸盐；PTH=甲状旁腺激素；SIBLINGS=小整合素结合配体，N-连接糖蛋白；Tnap=组织非特异性碱性磷酸酶。
目前，全球不同国家主要基于临床体征的软骨病发病率仍然很高（表1）。基于软骨病在全球的广泛流行，应成立一个工作队来处理这一问题。这样一个由国际内分泌学会、国际肌肉骨骼研究学会联合会、儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会等学会的代表以及维生素D会议的代表组成的工作队应编写并向世卫组织提交一份计划，在年前根除佝偻病。
表1全球佝偻病流行情况
目前，在世界各地的不同国家，佝偻病的发病率仍然很高，主要是根据临床症状（表1）。根据佝偻病在全球的普遍流行情况，应成立一个工作队来处理这一问题。该工作组由国际内分泌学会、国际肌肉骨骼研究学会联合会、儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会等学会的代表组成，以及来自维生素D会议的代表应制定并向世卫组织提交年前根除佝偻病的计划。
维生素D是由太阳的UVB光产生的
维生素D是由太阳UVB光（波长约至nm）产生的UVB光打开7-脱氢胆固醇的B环，这是胆固醇从头合成的最后一步，并生成维生素D，在通过与血清维生素D结合蛋白（DBP）结合转移到循环中之前，其经历热诱导异构化成维生素D3。
UVB光（波长约为至nm）打开7-脱氢胆固醇的B环，这是胆固醇从头合成的最后一步，并产生前维生素D，在通过与血清维生素D结合蛋白（DBP）结合转移到循环中之前，其经历热诱导异构化成维生素D3。
短时间暴露在阳光下有利于维生素D的产生，而长时间暴露在紫外线下会导致晒伤和DNA损伤。更大的剂量会导致更强烈的峰值反应，大致呈线性关系，线条的实际斜率由个体变异性定义，而个体变异性反过来又可能至少部分由遗传决定因素解释。随着紫外线剂量的增加，简单的晒黑被更严重的晒伤所取代。相比之下，维生素D的形成是瞬间的，并且从非常小的紫外线照射到非常大的紫外线照射以时间依赖性的方式呈线性增加。维生素D皮肤光合作用的剂量反应在小剂量紫外线照射下呈线性增加，达到平台期的剂量远低于红斑阈值剂量，与其他剂量反应曲线有显著不同；（图2)。因此，短时间的紫外线照射可以增加维生素D光合作用。然而，有许多其他因素会影响维生素D皮肤光合作用，如年龄、肤色、防晒霜的使用、纬度、一天中的时间和季节。因此，对于普通人群安全有效的阳光暴露剂量目前还没有达成共识。此外，鉴于上述个体差异，尝试全面指导似乎是不明智的。
图2紫外线照射的最小红斑剂量（minimalerythemadose，MED）与DNA损伤水平、晒黑/晒黑和维生素D合成之间的关系。
维生素D缺乏流行
尽管由于人类行为（室内工作、避光等）的原因，皮肤维生素D3的合成在阳光充足的情况下会迅速发生，但维生素D缺乏的情况非常普遍。使用20ng/mL（50nmol/L）的定义，世界上多达三分之一的人口缺乏维生素D，欧洲的比例高达40%（表2）（LancetGlobHealth.;8(1):e–42）。
表2全球维生素D缺乏症
a.BrJNutr.;(1):23–45
b.AmJClinNutr.;(2):–61
c.AdvNutr.;8(6):–57
d.NatRevEndo-crinol.(10):–61
e.AmJClinNutr.;(3):–14
f.Nutrition..;29(7-8):–7
全世界约7%的人口患有严重的维生素D缺乏症，定义为30nmol/L（或12ng/mL），不同国家和人群之间存在显著差异。然而，全世界的高危人群中都存在严重的维生素D缺乏。维生素D缺乏的高危人群包括那些缺乏有效阳光照射的人群。这可能是由于各种气候、文化或宗教原因，以及皮肤色素沉着。长期以来，维生素D缺乏在非洲被认为是罕见的，但对非洲国家的系统分析表明，18%的非洲受试者存在严重的维生素D缺乏，根据文化/行为实践，缺乏维生素D的群体普遍存在。
25OHD是维生素D状态的“最佳”标志物
目前已经广泛接受血清25OHD浓度作为反映个体维生素D状态的最佳指标，并已被许多机构用于确定维生素D饮食要求和监测维生素D缺乏或不足的人群。然而，血清25OHD至少在历史上，人们不认为维生素D具有生理调节作用，因此其他指标可能是维生素D状态的更好指标。值得注意的是，关于游离25OHD（未结合到载体蛋白）或24,25（OH）2D：25OHD的比值，是否更优于总的25OHD。目前仍存在争议。
25（OH）D3:24,25（OH）2D3的比率已被作为CYP24A1突变引起的特发性婴儿高钙血症的诊断工具。然而，维生素D缺乏患者这个比率也升高，这些患者因CYP24A1酶下调引起的慢性肾病而接受透析。在某些情况下，1,25（OH）2D:25OHD的比率也可能是CYP27B1活性的有用标志。
重要的是，维生素D研究数据受到血清总25OHD测定方法质量变化的困扰，该方法已经损害并继续损害区分目前使用的不同指南的能力。同样，与血清总25OHD相比，游离25OHD测量质量的不确定性阻碍了其评估。对于25OHD和24,25（OH）D2，可使用参考方法改进这些分析物的标准化。维生素D标准化计划（VDSP）和维生素D外部质量保证计划（DEQAS）鼓励标准化。DEQAS在CDC标准化目标值的支持下，30年来每季度监测到0个实验室检测25OHD的能力。几十年来，它记录了有问题的化验和试剂盒制造商。DEQAS还通过血清样本促进24,25（OH）2D3和1,25（OH）2D检测的准确性。
目前，VDSP正在协调一项通过开发“真实”控制来协调直接免费25OHD测量的努力（个人交流，克里斯·塞姆波斯教授）。最后，作为VDSP的一部分，美国国家卫生研究院膳食补充剂办公室正在赞助开发1,25（OH）2D的参考方法，这将有助于标准化其在维生素D研究中的测量，并使其作用更加清晰。这种标准化努力对于推进澄清什么是真正的维生素D依赖至关重要。
目前，VDSP正在协调通过开发“真实性”控制（个人通信，ChrisTSempos教授）来协调直接免费25OHD测量的工作。最后，作为VDSP的一部分，国家卫生研究院膳食补充剂办公室正在赞助1,25（OH）2D参考方法的开发。此类标准化工作对于进一步澄清维生素D缺乏的真正原因至关重要。
目前，VDSP正在协调一项通过开发“真实”控制来协调直接免费测量25OHD的工作（个人交流，克里斯·塞姆波斯教授）。最后，作为VDSP的一部分，美国国立卫生院膳食补充剂办公室正在赞助开发1,25（OH）2D的参考方法，这将有助于使其在维生素D研究中的测量标准化，并明确其作用。这种标准化努力对于进一步明确什么是真正的维生素D缺乏至关重要。
然而，在维生素D代谢物的测定中，标准化并不是唯一的分析挑战。在许多25OHD免疫分析中，患者或矩阵相关偏差是一个众所周知的混杂因素，导致结果不准确，例如在孕妇或血液透析患者中。此外，在免疫分析中，25（OH）D3和25（OH）D2的药效或释放DBP的差异导致服用D2补充剂的受试者在测定血清25OHD浓度时出现重要问题。这些问题无法通过标准化措施解决，但在特定的免疫分析中是固有的；因此，这些免疫测定也必须改进。这在普遍使用麦角钙化醇的地区以及可能选择避免使用胆钙化醇的素食者中尤为重要。
维生素D缺乏的定义/阈值
正如各专家组提出的不同建议所指出的那样，关于维生素D缺乏的定义仍存在争议。然而，有两点是一致的：所有年龄段25OHD水平低于12ng/mL（30nmol/L）提示明显不足，而高于30ng/mL（75nmol/L）提示25OHD充足。相反，对于在12-30ng/mL（30-75nmol/L）之间的水平存在争议。一些指南建议阈值定为20ng/ml（50nmol/L），而其他指南推荐≥30ng/ml（75nmol/L）。这些讨论很大程度上基于25OHD缺乏的标准化分析。
这些切点对随机临床试验（RCT）具有关键意义。很少有临床试验纳入明确维生素D缺乏的受试者；其中一个例子是Chapuy及其同事的工作）。研究补充维生素D对营养缺乏的受试者的影响的重要性无论怎样强调都不为过，因为维生素D是一种临界营养素，这意味着生理终点，如钙吸收，以剂量依赖性方式增强，达到阈值，继续高于该阈值，更高的水平不会导致更大的效果。如果临床招募的受试者25OHD水平高于阈值，随机让受试者接受额外的维生素D大大降低了显示补充益处的可能性。最近在主要同行评议期刊上发表的广为宣传的随机对照试验很好地说明了这一混淆点）。如果对照组和补充组都在基线时开始摄入足够水平的25OHD，则人们不会期望看到阈值营养素的效果。
维生素D类似物是银屑病的首选局部疗法
维生素D类似物治疗银屑病的益处已得到公认。外用维生素D类似物是银屑病治疗的首选，可以单独使用，也可以与外用皮质类固醇联合使用）。与皮质类固醇不同，皮质类固醇可能与快速免疫有关，局部使用维生素D类似物治疗对所有年龄的患者都是长期有效的，没有副作用。
结论
在这篇综述中，强调了维生素D作为一种营养素和细胞作用调节因子的共识。虽然营养性佝偻病在全世界范围内定义明确且高度流行，但需要全球共同努力根除这种可治愈的疾病。更好地理解维生素D的内源性产生及其代谢调节，以及开发具有适当质量控制的通用分析方法，仍然是有价值的追求目标。
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