肿瘤性骨软化症（Tumour-inducedosteomalacia，TIO）是一种罕见的副肿瘤综合症，是由肿瘤过量产生成纤维细胞生长因子23（FGF23）引起的代谢性骨病[1]。临床上以进行性骨痛、肌肉无力、骨折为特征，生化特征包括肾磷酸盐排泄增加、低磷血症、偏低或正常的血清1,25-双维生素D和血清碱性磷酸酶升高[1]。由于TIO患者体征和症状无特异性，从TIO症状出现到确诊的平均时间长达2.9±2.3年，而延误的诊断可能造成患者骨骼畸形，甚至导致重度残疾[1]。
肿瘤性骨软化症——成年低血磷骨软化症的重要原因
TIO是一种罕见病，属于「第一批罕见病目录」第51号低磷性佝偻病，目前尚无全球范围内TIO发病率和患病率数据。一项在日本进行的全国流行病学调查显示，日本年发病为例（95%CI75-）[1]。医院进行的一项单中心研究显示，TIO是中国成人患获得性低磷性骨软化症的重要原因之一[1]。
引起TIO的肿瘤类型多数为磷酸盐尿性间叶组织肿瘤混合结缔组织亚型（PMTMCT）[3]，这类型的肿瘤大量表达编码FGF23[4]。作为重要的调磷因子，FGF23主要通过调节肾脏钠/磷共转运蛋白Ⅱa（NPT2A）、钠/磷共转运蛋白Ⅱc（NPT2C）以及1,25-双维生素D（1,25（OH）2D）而致病[1]。FGF23通过FGF受体下调肾脏中NPT2A和NPT2C活性，从而降低肾小管磷酸盐的重吸收及血清磷酸盐浓度[1]。此外，FGF23通过调节1α-羟化酶（CYP27B1）和24-羟化酶（CYP24A1），抑制1,25（OH）2D水平，使得胃肠道磷酸盐吸收降低，进一步导致低磷血症（见图1）[1]。
图1：磷酸盐调节机制[1]
治疗新选择——靶向FGF23的布罗索尤单抗
手术完整切除肿瘤是目前TIO的标准治疗[1]，但是由于PMTMCT通常较为隐匿，因此肿瘤的定位是个极大的挑战[1]。当无法进行手术切除时，可考虑使用放射治疗和消融，但此类疗法的有效性尚存在争议，且缺乏长期随访数据[1],[2]。当肿瘤无法定位或不能完全切除时，可采用中性磷制剂+活性维生素D药物治疗[1]，显而易见，这是种对症治疗的手段，同时，其可能导致患者出现肾结石、肾钙质沉着症、肾功能减退及继发性甲状旁腺功能亢进等不良反应[1]。
布罗索尤单抗是目前全球首个靶向FGF23的全人源化单克隆抗体，其对FGF23的抑制作用能增加肾磷酸盐重吸收，提高血清磷和活性维生素D水平，从而改善症状[1]。
目前，有两项2期试验证明了布罗索尤单抗治疗TIO患者的有效性和安全性。一项美国进行的单臂开放标签试验结果显示，布罗索尤单抗可改善TIO患者磷代谢和骨软化症，从而提升TIO患者的相关生活质量[1]。该研究共纳入14例TIO患者，每4周接受一次布罗索尤单抗治疗。第24周时，有7名患者（50%）的血磷水平达到正常值（0.81mmol/L），并在周时维持了正常或接近正常的血磷水平（见图2）。在第48周时，大多数与骨软化症相关的骨组织形态计量学指标随用药改善（见图3）。
图2：患者血磷水平随着用药逐渐改善
图3：48周时与基线骨组织形态计量学对比
此外，布罗索尤单抗具有良好的安全性。该研究过程中，未发生与布罗索尤单抗相关的严重不良反应。
另一项在日本和韩国进行的多中心单臂研究显示，使用布罗索尤单抗治疗后，患者平均血清磷水平升高，并在第14周至周中处于正常范围（见图4）[1]。该研究共纳入14例患者，在治疗过程中，患者对布罗索尤单抗耐受性良好，未出现治疗相关的严重不良反应。
图4：患者血磷水平随着时间逐步改善
布罗索尤单抗是FDA首个批准用于治疗X连锁低磷血症（XLH）的药物，曾获得突破性疗法认定及孤儿药资格。年6月，美国再次批准布罗索尤单抗的适应症扩展，可用于治疗TIO。年1月，布罗索尤单抗获中国国家药品监督管理局（NMPA）上市批准，用于治疗患有XLH的成人和1岁以上儿童。年3月23日，NMPA再次批准布罗索尤单抗用于治疗TIO，为FGF23相关低磷血症患者带来了新希望。
专家寄语
夏维波教授
医院内分泌科主任
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会前任主任委员
TIO起病隐匿，肿瘤定位存在困难。定位后，病灶完全切除存在困难，且切除后仍有可能复发。对于定位检查阴性、手术未能完全切除病灶或是术后复发无法再次手术的患者，传统治疗方案不能有效缓解症状，患者生活质量差。此外，传统药物疗法易引起肾结石、肾钙质沉着症、肾功能减退及继发性甲状旁腺功能亢进等。此次，布罗索尤单抗被批准用于治疗TIO，填补了TIO治疗方式的空白，为TIO提供新的临床治疗方案。
章振林教授
上海交通医院骨质疏松和骨病专科主任上海市骨疾病临床研究中心主任中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会主任委员
临床研究显示，布罗索尤单抗能提高患者血磷水平，并在用药期间维持在正常水平。同时，骨组织形态计量学显示，患者骨指标好转。在研究中，患者对布罗索尤单抗的耐受性良好，未出现与布罗索尤单抗治疗相关的严重不良事件。从结果来看，研究证明了布罗索尤单抗治疗TIO的有效性和安全性。因此，布罗索尤单抗尤其对怀疑TIO但找不到明确肿瘤病灶的病人特别有临床价值。
参考文献：
[1]MinisolaS,PeacockM,FukumotoS,etal.Tumour-inducedosteomalacia[J].NatRevDisPrimers.;3:.
[2]EconsMJ,DreznerMK.Tumor-inducedosteomalacia--unveilinganewhormone[J].NEnglJMed.;(23):-81.
[3]FengJ,JiangY,WangO,etal.Thediagnosticdilemmaoftumorinducedosteomalacia:aretrospectiveanalysisofcases[J].EndocrJ.;64(7):-.
[4]EndoI,FukumotoS,OzonoK,etal.Nationwidesurveyoffibroblastgrowthfactor23(FGF23)-relatedhypophosphatemicdiseasesinJapan:prevalence,biochemicaldataandtreatment[J].EndocrJ.;62(9):-6.
[5]JiangY,XiaWB,XingXP,etal.Tumor-inducedosteomalacia:animportantcauseofadult-onsethypophosphatemicosteomalaciainChina:Reportof39casesandreviewoftheliterature[J].JBoneMinerRes.;27(9):-75.
[6]FolpeAL,Fanburg-SmithJC,BillingsSD,etal.Mostosteomalacia-associatedmesenchymaltumorsareasinglehistopathologicentity:ananalysisof32casesanda