施丽丽，复旦大学理学博士，主要研究方向为大分子药物与给药系统。现任索灵诊断医疗设备（上海）有限公司市场部产品经理，主要从事索灵公司化学发光免疫试剂（维生素D、肿瘤标志物、甲状腺功能、性激素）的产品调研、市场推广和学术支持等工作。年获上海市优秀毕业生。年曾以第一作者在Biomaterials(IF:10.31,SCI一区)期刊上发表论文。
近些年来，随着对维生素D（VitaminD）作用研究的深入，人们发现维生素D具有越来越多的生物学效应，其涉及的功能从最初的调节钙磷代谢扩展到影响细胞增殖分化、细胞凋亡、免疫调节、基因组稳定性、神经发生等。甚至很多专家认为应该把维生素D（特别是有生物学活性的1,25(OH)2维生素D）作为激素来看待，而不是常规的营养性的维生素。维生素D缺乏人群罹患骨质疏松、肿瘤、糖尿病、心衰和精神等疾患的风险明显增加。因此，针对目前中国人群维生素D水平现状，在人群中普及维生素D的知识，使人们通过了解自身25-OH维生素D水平，促进健康生活习惯。一、维生素D缺乏与多种疾病的发生和发展的关系
维生素D在骨代谢中具有重要作用，维生素D缺乏时可导致儿童佝偻病和成年人软骨症，老年人和绝经期妇女维生素D缺乏则骨量丢失更严重从而易发生骨折。越来越多的流行病学和实验室证据进一步表明，维生素D缺乏是罹患肿瘤、心血管疾病、自发免疫性疾病和精神疾病等常见多发疾患的危险因素，孕妇维生素D缺乏将增加其妊娠不良结局风险。维生素D可以抑制肿瘤的发生和侵袭，维生素D缺乏与结肠癌、前列腺癌和乳腺癌的关系尤为明显[1,2]。淋巴细胞等多种免疫细胞可通过自分泌产生1α,25(OH)D，1α,25(OH)D通过结合淋巴细胞上的维生素D受体（VDR）经表观遗传通路调节相应基因表达，影响免疫功能，维生素D缺乏人群糖尿病、心血管病、多发性硬化症发病率明显升高[3]。目前发现，VD通路上确切可调节的蛋白质达到千种以上，蛋白之间再相互影响和作用继而参与多种生理作用。维生素D作为一种免疫抑制物可以抑制异常的免疫反应导致的疾病。出生队列调查表明，给予儿童补充维生素D可使罹患1型糖尿病的风险降低80%，有佝偻病的患儿罹患糖尿病的风险要比维生素D补充儿童高3倍[4]。早期心衰患者体内维生素D水平比正常人明显偏低[5]，虽然尚未证实其因果关系，但是维生素D水平与肥胖、高血脂等心衰的危险因素呈负相关。CYP27B1在胎儿和成年人大脑的神经元细胞和胶质细胞均有表达，特别是在黑质、视上交叉、下丘脑旁室表达较高，同时VDR存在于脑部的下丘脑、脑桥、基底节、海马等部位，而且在发育中的大脑高表达，这提示维生素D对大脑的发育和功能具有重要作用[6]，临床上一些神经疾病和精神疾病如阿尔茨海默病、精神分裂症、自闭症的患者维生素D水平明显偏低。
维生素D缺乏所导致的疾患以慢性病为主，而且多数是人口日益老龄化的中国当前流行的主要慢性病。包括骨质疏松，高血压，心血管疾病、肿瘤、糖尿病在中国居民死因中所占比重逐年上升，神经和精神疾病的发病率也逐年在升高，随之而来的疾病负担也不断增加，造成人群生命年损失、生活质量下降和严重的经济负担，甚至影响劳动力人口健康[7]。由于这些慢性疾患缺乏特异治疗方法，治疗效果有限，控制慢性疾患的策略应重在预防，特别是做好一级预防和二级预防。维生素D缺乏可作为慢性病的一项重要的危险因素，因为目前已有众多研究数据提示维生素D的缺乏与上述的这些常见慢性病的发生发展都有相关。及时发现维生素D缺乏或不足的个体人群并给予缺乏人群补充适量维生素D是健康促进的重要内容之一。对于高血压患者来说，调节其肾素-血管紧张素-醛固酮系统通路往往发生异常，早在年就有研究发现维生素D可作为这一系统的负性调节因子而其到降低血压的作用，每天补充单位的维生素D继而提高机体的维生素D水平的个体，其收缩压和心率都下降了9.3%和5.4%，而这一作用发生的机制是因为维生素D转变成1α,25(OH)D后，通过肾脏组织细胞中的VDR调节肾素，血管紧张素，醛固酮等相关分子的表达而降低血压[8]。
感染仍然是目前导致人类死亡的最主要因素，感染对机体造成的损害往往是由炎症导致，相应炎症因子的产生是引发机体众多病理生理过程的重要因素，而维生素D在稳定机体免疫系统，抑制众多炎症因子的产生方面发挥了不可替代的作用[9]。早在19世纪中叶欧洲就发现让结核病患者晒太阳和补充鱼肝油对治疗此病有益，进而发现是其中的维生素D起作用，大剂量的口服和注射维生素D对结核患者的治疗安全且有效，而且年的诺贝尔医学奖还授予了用光辐射治疗狼疮（皮肤结核）的医生芬森。现在发现其主要的作用机制也是维生素D在调节炎症因子中发挥的作用[10]。图1所示，多种免疫细胞(如巨噬细胞、树突状细胞)、气道上皮细胞以及气道平滑肌细胞等均可表达1α-羟化酶与VDR，维生素D本身对MTB无作用，但其活性代谢产物却可调节宿主对结核分枝杆菌(MTB)的反应。维生素D可激活巨噬细胞上的Toll样受体(TLR)，促进了1α-羟化酶和抗菌肽的表达，从而促进杀死MTB[11]。肺结核患者补充维生素D，可有效改善临床症状，提高痰阴转率。研究表明，在活动性肺结核的治疗中，25(OH)D水平与活性肺结核患者细菌负荷呈负相关[12]；补充维生素D对痰菌转阴率具有统计学意义，血浆维生素D水平和痰菌阴转时间有明显负相关性[13]。
年年初的全球新冠疫情，至今依然在到处肆虐，目前尚无杀灭机体新冠病毒的特效抗生素问世，有效疫苗的产生也尚待时日。有意思的是，研究表明，体内维生素D水平和新冠病情严重程度相关。常见的变异性免疫缺陷和支气管炎患者以及被检测出轻度至重度维生素Dnjya乏症的老年人，构成了COVID-19重症的高危人群[14-15]。在芝加哥，超过半数的COVID-19病例和约70%的COVID-19死亡病例是在非洲裔美国人中观察到的，此类人群发生维生素D缺乏的风险更大[16-17]。年7月发表的前瞻性研究建议，在应该对包括住院和门诊的新冠患者检测他们25-OH维生素D的水平，并建议维持在40–60ng/ml(–nmol/L)的合适水平，对于在50ng/ml以下的患者可以通过每周补充总共,IU的维生素D（50,IU一周两次）快速提高他们25-OH维生素D的水平，并认为此方法安全可靠[18]。在机制研究方面，科学家们发现维生素D在减轻新冠患者的临床症状方面发挥作用，对其在此过程中的两种可能机制作用已经在进行深入研究中。第一种可能机制，正如上面提到其在调节机体的免疫应答，抑制炎症因子方面；另外一种则是可能和机体细胞表面的ACE2（Angiotensin-convertingenzyme2；血管紧张素-转换酶2）有关，而ACE2可与新冠病毒高亲和力结合，是帮助病毒侵入细胞的通道。正如前面所述，维生素D可负性调节包括ACE2在内的肾素-血管紧张素-醛固酮系统，继而在治疗新冠中发挥作用[19]。从免疫角度来看，VD通过调节机体先天免疫和适应性免疫发挥抵抗新冠病毒的作用[20]。
二、维生素D的生理作用与代谢
维生素D是维持人体健康必不可少的营养素，其作为细胞核类固醇超家族激素成员最早被发现的功能是可预防儿童佝偻病。随着研究的深入，发现维生素D具有更为广泛的生理作用。目前将维生素D的生物学效应分为两类：一是调节钙磷代谢为代表的经典作用；另一类是除钙磷代谢外的其他作用称为非经典作用或者旁路途径，包括调节细胞增殖分化、调节细胞凋亡、参与过氧化反应、参与免疫炎症反应、影响情绪健康和维持基因组稳定等众多重要的生理作用以及相关病理发生机制。维生素D与细胞核上维生素D受体（VDR）结合后可影响众多基因的表达[21]，VDR在肾脏、免疫细胞、骨骼等细胞广泛表达，维生素D不仅功能多而且作用靶器官广。
人体内的维生素D主要来源于膳食和紫外线光照皮肤后合成，由肠道吸收以及皮肤合成的维生素D（主要包括维生素D2-ergocalciferol和维生素D3-cholecalciferol）进入肝脏后被肝脏内的25-羟基酶（CYP2R1）代谢转化为25-OH维生素D[25(OH)D]，25(OH)D则由肾脏内的1α羟基酶（CYP27B1）和24R羟基酶（CYP24A1或CYP24）分别转化为维生素D的活性代谢物1α,25(OH)2D和24R(OH)D。1α,25(OH)2D的活性比24R(OH)D强，是维生素D代谢最主要的活性形式，由肾脏分泌后进入血液循环。同时1α,25(OH)2D也是一种自分泌激素，1α羟基酶在成骨细胞、单核细胞、巨噬细胞、乳腺癌、神经细胞、胰岛细胞、结肠癌细胞等肾外细胞有表达，25(OH)D在这些细胞内可直接被相关酶代谢为活性形式且不受经典的钙磷激素调节[22]。25(OH)D在血液中相对1α,25(OH)2D较为稳定，且血液中的1α,25(OH)2D主要来自经典途径的肾脏羟化产生，不包括细胞自分泌得到的1α,25(OH)2D，因此，血液中25(OH)D的水平被认为是衡量人体内维生素D是否充足的重要指标。值得注意的是，人体内维生素D的另一重要来源维生素D2的代谢过程与维生素D3基本相似，其活性代谢物也与1α,25(OH)D3具有类似的生物活性，补充足量维生素D2后人血清中25(OH)D2浓度可超过nmol/L[23]，在构成维生素D水平中占重要作用。因此，在估量人体维生素D水平时应同时包含25(OH)D2和25(OH)D3的25(OH)D的值作为评估维生素D水平是否充足的标准。根据年美国内分泌专业委员会最新发表的有关于维生素D的临床指南第二节提示，包括孕妇及哺乳期、婴幼儿等各年龄段的人群都推荐其血清25(OH)D最佳水平（optimallevel）在30ng/mL以上；外周血血清25(OH)D水平低于20ng/mL者应被诊断为维生素D缺乏[24]。该文所依据的资料大都来自对西方人群的研究，文内提出的对维生素D缺乏诊断依据、标准，以及对预防及治疗时所设定的剂量范围，是否完全适合东方人群，特别是我国人群，尚需进一步阐明。
三、中国各人群维生素D水平状况
全球研究维生素D的著名学者Holick教授带领的研究组经过多年的研究于年发表文章认为，人体血液中25(OH)D≤20ng/mL(50nmol/L)为缺乏（deficiency），21~29ng/mL为维生素D相对不足（inficiency），≥30ng/mL为维生素D充足（sufficiency）[25]。另外，年也有研究组得到相似的结果，认为30ng/mL是最佳维生素D水平，文章中，他们同时归因了包括骨代谢疾病在内的众多与维生素D缺乏有关的疾病，如肿瘤、心血管疾病、牙周感染等疾病[26]。也有一些学会（如美国健康研究院，英国骨质疏松学会等）和专家建议以20ng/mL（即50nmol/L）作为维生素D充足的标准。
目前，人群维生素D水平不足或缺乏已成为一项全球问题。根据资料显示，人群维生素D不足的发生率为30%~50%，全球近10亿人存在维生素D不足或缺乏[27]。而老年人作为一个特殊群体，因饮食因素、户外活动减少、胃肠吸收减弱、肾功能减退等多方面原因，其体内维生素D往往较年轻病人更为缺乏。根据资料显示，我国有70%~90%的60岁以上老年人25(OH)D水平50nmol/L，90%以上的80~89岁高龄老年人存在维生素D不足[28]。维生素D缺乏症在老年人群中较常见，补充维生素D可预防和治疗骨质疏松，减少骨折风险。近年来对多项研究进行的荟萃分析结果证实，老年人常规补充维生素D（~0U/d）可有效降低20%的非椎体骨折风险[29]，改善肌肉力量和平衡[30]，降低14%的跌倒风险[31]。除了骨骼作用，越来越多的证据表明，维生素D不足或缺乏可能与许多老年慢性疾病的发病显著相关，如1型糖尿病、多发性硬化、炎性肠病、系统性红斑狼疮、干燥综合征、类风湿关节炎、阿尔兹海默症、肺结核、慢性肝病等[32-34]。
按Holick教授等研究者提出的标准，中国老年人群维生素D水平普遍偏低，25(OH)D平均水平为14~16ng/mL，维生素D不足者占83%~93%，其中约有30%严重不足，随着老年人年龄的增加维生素D水平不断降低，在冬春季节维生素D缺乏最为明显[35-36]。-年中国全国老年人口维生素D状况营养和健康调查（CNNHS）按照50nmol/L作为维生素D足够的标准，共名60岁以上健康成年人参与了横断面分析，并通过逻辑回归多维度评估了维生素D不足的可能预测因素。结果表明，中国老年人25(OH)D水平中位数为61.0nmol/L，其中男性和女性出现不足的比率分别为34.1%和44.0%。维生素D不足与体重过轻、春季、环境紫外线水平低、居住在大城市正相关[37]。JohnS.Ji课题组将25(OH)D水平低于30/50nmol/L定义为维生素D严重缺乏/缺乏，通过比较中国和美国65岁以上维生素D缺乏的患病率，发现中国25(OH)D平均浓度低于美国(45.1vs.83.5nmol/L)，且中国老年人各年龄组均低于美国。中国65岁老年人维生素D缺乏占比为70.3%，美国为17.4%；维生素D严重缺乏者中国占比30.6%，美国为3.4%[38]。老年人维生素D缺乏的机制主要为维生素D摄入少、日照少、皮肤合成少（7-羟胆固醇含量少、血流量少）；肾脏1α羟化酶功能降低，羟化合成1α,25(OH)2D能力下降；组织中VDR下调，维生素D敏感性下降；肠道VDR减少，维生素D吸收减少等等[39-41]。
婴幼儿、儿童和绝经期妇女人群维生素D水平亦不高，缺乏或不足比例达30%～80%，即使是在阳光充足的高原地区25(OH)D25nmol的青少年比例甚至也占到23%～44%[42]，在国外阳光充足的地方也存在着维生素D水平低的情况[43]。我国一项关于名18岁以下儿童维生素D水平的调查发现，23.3%的儿童维生素D缺乏或不足，冬春季节发生维生素D不足的比率明显高于夏秋季节[44]。
在国外，一般人群（年龄20~40岁）维生素D水平也并不乐观，欧洲的一项调查显示40%～80%的成年人25(OH)D50nmol/L[45]。关于中国这一年龄人群维生素D水平的调查数据较缺乏，但我们也发现一些国内发表的文章所做的调查其采用的标准往往也是将30ng/mL作为最佳维生素D水平来推荐，如年出版的《中国人群骨质疏松防治手册版》。年上海六院妇产科的陶敏芳教授做的有关上海地区名孕妇的一个大样本25(OH)D水平的调查[46]，发现小于30ng/mL的孕妇占了全部孕妇的90.5%，而小于20ng/mL的孕妇有名，依然占了68.6%的比例。孕妇往往会主动补充维生素D来补充体内胎儿维生素D的额外需要，但这一孕妇人群数据的结果可以间接地反映上海地区青壮年劳动力人群的维生素D水平的情况。以此为例，用25(OH)D水平来审视我国人群的健康状况，这说明有很大的提升空间。我们也看到在10年前由同样来自上海六院的章振林教授在名小样本上海孕妇人群中做的研究，研究发现当时尚无一名孕妇达到30ng/mL以上，这说明这些年来随着健康意识的提高以及医疗工作者们的普及教育，25(OH)D水平达到30ng/mL以上的人群比例还是有了较大的增加。由于食物来源的维生素D十分有限，同时这一年龄阶层的人群生活习惯（熬夜多）和工作方式（长期室内工作）的影响，暴露于自然阳光中的机会较少，因此应该重视这些人群的维生素D水平状况。
四、人群维生素D水平检测的重要性与重点筛查人群
由于维生素D具有广泛而重要的生物学作用以及在缺乏时会明显增加各种疾患的风险，加之中国人群维生素D普遍缺乏的现状，所以有必要在中国人群中开展维生素D水平的常规检测工作，特别是对重点人群应进行维生素D水平的筛查，以便为个体补充维生素D提供剂量参考。近些年随着认识的不断加深，广大医务工作者和社会公众逐渐认识到维生素D的重要性，给予儿童食品强化补充维生素D在预防佝偻病方面取得了显著成效，老年人群适当补充维生素D也得到了医务人员的认同和推荐。尽管如此，儿童和老年人群维生素D缺乏或不足现象仍然非常普遍，其他需要补充维生素D的人群还没有受到足够