续昨：
指南共识l维生素D及其类似物的临床应用共识（中国）1/2-维生素D的生理和疾病
维生素D及其类似物
临床应用共识（中）
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会
七、维生素D的临床应用
(一)维生素D缺乏
1．预防维生素D缺乏的一般措施：
增加日照和富含维生素D食物的摄入是预防维生素D缺乏/不足的经济有效的方法。通常，春、夏和秋季11∶00~15∶00将面部和双上臂暴露于阳光5~30min(取决于多因素)，每周3次即可达到预防目的。缺少日照时建议补充维生素D，维生素D2或维生素D3均可，二者在疗效和安全性方面无显著差别。
2．对维生素D缺乏高危人群，维生素D摄入的推荐剂量见表2：
建议妊娠和哺乳期妇女需补充维生素D~IU/d，而具有维生素D缺乏高风险者可耐受上限是IU/d；建议肥胖儿童和成人及用抗惊厥药、糖皮质激素、抗真菌药和治疗艾滋病药物的儿童和成人至少需要同年龄段2~3倍的维生素D方能满足需要。
3．维生素D缺乏的防治策略：
对维生素D缺乏的防治，建议用普通维生素D2或D3制剂。不建议单次超大剂量补充维生素D的用法，不推荐用活性维生素D或其类似物来纠正维生素D缺乏。
对0~1岁维生素D缺乏的婴幼儿，建议用维生素D2或D3IU/d或IU/周，用6周以使血清25OHD水平达到30ng/ml以上，继而以~IU/d维持。
对1~18岁的维生素D缺乏的儿童和青少年，建议用维生素D2或D3IU/d或IU/周，用6周以使血清25OHD水平达30ng/ml以上，继而以~IU/d维持。
对维生素D缺乏的所有成年人，建议用维生素D2或D30IU/d或IU/周，用8周以使血清25OHD水平达30ng/ml以上，继而以~IU/d维持。
对肥胖患者、小肠吸收不良综合征患者和正在使用影响维生素D代谢的药物的患者，建议用高剂量(常规剂量的2~3倍，至少0~IU/d)的维生素D治疗维生素D缺乏，以达到血清25OHD水平在30ng/ml以上，继而以~0IU/d维持。
在有"肾外"产生1，25(OH)2D的疾病(如结节病、结核病)的患者，用维生素D治疗期间，建议监测血清25OHD水平和血尿钙水平，以防止高钙血症。
对有原发性甲状旁腺功能亢进症合并维生素D缺乏的患者，建议酌情考虑维生素D治疗，且建议监测血清钙水平。
启动维生素D治疗后3~6个月，再检测血清25OHD水平，以判断疗效和调整剂量。
(二)佝偻病/骨软化症
预防营养缺乏性佝偻病/骨软化症需保证足够的维生素D与钙的营养。充足日照是预防维生素D缺乏最为安全和经济有效的办法。缺乏日晒时建议补充维生素D预防，维生素D缺乏的补充剂量参见上节内容。
维生素D缺乏佝偻病/骨软化症患者给予充足的普通维生素D和钙剂干预后，常有显著疗效。维生素D缺乏的治疗剂量参见上节内容。胃肠吸收不良的患者口服维生素D的需要量更大，或采用肌肉注射方式。建议将25OHD水平至少提高到20ng/ml(50nmol/L)以上，最好达到30ng/ml(75nmol/L)以上。应适当补充钙剂保证人体每日钙需要量。可监测血钙以及尿钙排出量以便调整维生素D剂量。
PDDRI型(VDDRI型)的治疗在活性维生素D及其类似物上市之前，通常用普通维生素D2万~10万IU/d，但效果不好且易导致体内大量维生素D蓄积。目前常采用阿法骨化醇0.5~1.5μg/d或骨化三醇0.5~1.0μg/d治疗，同时补充适量钙剂。活性维生素D治疗能使PDDRI型佝偻病完全痊愈，患儿的生长速度趋于正常。VDDRⅡ型的患者，由于体内维生素D受体抵抗，需要更大剂量的阿法骨化醇或骨化三醇，甚至需要静脉补充钙剂维持血钙稳定。
FGF23相关的低血磷性佝偻病/骨软化症的治疗需要补充磷和使用活性维生素D。采用中性磷酸盐溶液补充磷，骨化三醇剂量为儿童20~30ng·kg－1·d－1，成人0.50~0.75μg/d，分2次服用。如使用阿法骨化醇，其剂量约为骨化三醇的1.5倍。此类患者通常无需补充钙，除非存在显著的钙缺乏。治疗中需注意监测血钙磷、尿钙磷和血甲状旁腺素的水平。
(三)甲状旁腺功能减退症(hypoparathyroidism)
甲状旁腺功能减退症是一种少见的内分泌疾病，因PTH产生减少导致钙、磷代谢异常，以低钙血症、高磷血症伴PTH水平降低或在不适当的正常范围内为特征，临床上可表现为手足搐搦、癫痫发作，可合并颅内钙化及低钙性白内障等慢性并发症。甲状腺手术是成年起病甲状旁腺功能减退症的最常见病因，其经典治疗为长期口服钙剂和维生素D制剂。
除了每日补充元素钙1.0~3.0g(分次服用)外，维生素D及其类似物可促进肠道的钙吸收，在甲状旁腺功能减退症的长期治疗中具有重要地位。各种维生素D制剂在甲状旁腺功能减退症患者中的使用剂量如下。
1．骨化三醇[1,25(OH)2D3，即钙三醇]：
常用剂量为0.25~2.0μg/d，但也有患者需要更大的剂量。由于半衰期短，剂量超过0.75μg/d时建议分次服用；停药后作用消失也较快(2~3d)。
2．阿法骨化醇[1α(OH)D3]：
常用剂量为0.5~4.0μg/d，其升高血钙的作用弱于骨化三醇，剂量大约为骨化三醇的1~2倍，半衰期长于骨化三醇，可每日1次服用；停药后作用消失约需1周。
3．普通维生素D(维生素D2或D3)：
由于PTH作用的缺乏，单独用于甲状旁腺功能减退症治疗时需要很大的剂量，且不同患者间剂量变异范围较大，治疗剂量1万~20万U/d，维生素D3作用或强于维生素D2。普通维生素D半衰期长(2~3周)，使用剂量较大时可在人体脂肪组织内蓄积，停药后需要更长的时间(2周~4个月)才失效，因此尤需警惕高钙血症的风险。此外，对于以活性维生素D或PTH1~84为主要治疗方案的患者，推荐每日补充普通维生素D~IU，也可根据血清25OHD维生素D水平补充普通维生素D以避免维生素D缺乏或不足。
4．双氢速变固醇(dihydrotachysterol)：
常用治疗剂量为0.3~1.0mg/d(每日1次)，停用后作用消失时间约为1~3周。国内目前无此制剂。
钙剂和维生素D制剂的剂量应个体化，必须定期监测血钙磷水平以及尿钙排量，治疗目标为维持血钙水平轻度低于正常或位于正常低值范围，同时避免高钙尿症。噻嗪类利尿剂可以促进肾小管对钙的重吸收，减少尿钙的排出，联合低盐饮食适用于尿钙水平明显升高的患者。
(四)骨质疏松症
普通维生素D常作为骨骼健康的基本营养补充剂，但补充普通维生素D在不同人群中增加骨密度、降低骨折和跌倒风险的作用尚存争议。建议骨质疏松患者接受充足的阳光照射，促进皮肤合成内源性维生素D。日照不足者可每天补充~IU的普通维生素D，也有研究表明对于维生素D缺乏患者每天补充更大剂量的维生素D(IU/d)，可增加骨密度。建议定期监测患者血清25OHD和PTH水平，以指导调整普通维生素D的补充剂量。建议至少将血清25OHD浓度调整到20ng/ml以上，最好在30ng/ml以上，以防止维生素D缺乏引发的继发性甲状旁腺功能亢进症和骨密度的降低。部分研究显示，每天补充~IU普通维生素D，能够降低跌倒风险。就骨质疏松症的防治，不建议患者常规单次补充超大剂量(0IU/年)的普通维生素D，有研究显示其可导致老年人跌倒风险升高。若患者血清25OHD浓度超过ng/ml则可能出现维生素D中毒。
活性维生素D及其类似物是经过羟基化的维生素D类似物，属于骨质疏松症的治疗药物，推荐用于年龄在65岁以上或合并血清肌酐清除率小于60ml/min者。临床应用的活性维生素D及其类似物包括骨化三醇和阿法骨化醇等。活性维生素D能够增加肠钙吸收，减少继发性甲状旁腺功能亢进，抑制骨吸收，轻度增加患者骨密度、降低跌倒风险、减少椎体或非椎体骨折风险。活性维生素D可以与其他抗骨质疏松药物联合使用。建议骨质疏松患者服用骨化三醇的剂量通常为0.25~0.5μg/d，阿法骨化醇的剂量为0.25~1.0μg/d。对于明显缺乏维生素D的骨质疏松患者，必要时可予普通维生素D以纠正维生素D的营养缺乏，同时给予活性维生素D以发挥其对骨质疏松症的治疗作用。需要注意的是，使用活性维生素D的患者，不能根据血清25OHD浓度来调整药物剂量，而可依据血清PTH水平及骨转换生化指标，来评估药物的疗效。
无论使用普通维生素D，还是活性维生素D制剂，或者两者联合使用，都建议定期监测患者血清钙及24h尿钙浓度，根据其水平调整药物剂量，以避免药物过量所引发的高钙血症或高尿钙的发生，以保证治疗的安全性。
艾地骨化醇(eldecalcitol,ED-71)是新型维生素D类似物，其与1，25(OH)2D相比，血清半衰期更长，抑制破骨细胞的活性更强，使骨密度增加的幅度更明显，已在国外上市用于骨质疏松症的防治。
(五)慢性肾脏病-矿盐和骨骼异常(chronickidneydisease-mineralandbonedisorder,CKD-MBD)
维生素D的代谢异常是CKD-MBD发生机制中的关键环节。维生素D代谢异常及CKD-MBD可发生于CKD早期，并贯穿于肾功能减退全过程，其与患者并发症及死亡率增加密切相关。合理应用活性维生素D及其类似物有助于治疗CKD-MBD，改善患者生存质量。
1．活性维生素D及其类似物在CKD-MBD的应用：
活性维生素D及其类似物主要用于CKD继发甲状旁腺功能亢进症的治疗。由于CKD-MBD患者钙、磷和PTH间关系复杂且相互影响。因此应用活性维生素D时，应动态观察钙、磷和PTH变化，并综合判断。目前常用于CKD-MBD的维生素D制剂主要有骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇(paricalcitol)等，应用上述药物将血PTH、钙、磷等维持在目标范围。CKD3~5期非透析患者适宜的PTH水平目前尚不清楚，需对患者PTH水平进行早期监测和动态评估，建议将升高的血磷降至接近正常范围，且避免高钙血症。CKD5D期(5期且已透析)患者PTH水平应维持于正常上限的2~9倍。
对CKD3~5期非透析患者，如PTH水平高于正常，建议首先积极控制高血磷、低血钙和维生素D缺乏等因素。对CKD4~5期非透析患者，当发生严重且进展性甲状旁腺功能亢进时，可使用骨化三醇或其类似物。近来研究显示帕立骨化醇对CKD非透析患者心血管事件无益，且增加高血钙风险。鉴于维生素D类似物缺乏随机对照研究证明其在CKD预后中的获益，且有增加高钙血症的风险，PTH水平轻中度升高可能是机体的适应性反应，故建议骨化三醇或其类似物主要用于CKD4~5期合并重度进展性继发甲状旁腺功能亢进者。
CKD3~5D期患者使用活性维生素D或其类似物，建议从小剂量开始，如骨化三醇0.25μg/d或阿法骨化醇0.25μg/d或帕立骨化醇1.0μg/d，并根据PTH、钙、磷水平调整剂量(增加或减少原剂量的25%~50%)。CKD5D期患者，如PTH水平超过目标值或在目标范围内进行性升高，建议使用活性维生素D制剂，如骨化三醇0.25~0.5μg/d或阿法骨化醇0.25~1.0μg/d或帕立骨化醇1.0~2.0μg/d。如使用活性维生素D并调整剂量后，PTH仍超过目标值，可间断使用较大剂量活性维生素D冲击治疗，如骨化三醇2.0~4.0μg/次，每周2~3次，并根据PTH水平调整剂量。
使用活性维生素D制剂治疗前后应监测患者钙磷水平：CKD3~5期非透析患者，使用活性维生素D制剂后每月监测血钙磷水平×3个月，以后每3个月1次，每3个月监测1次PTH水平；CKD5D期初始或大剂量使用活性维生素D制剂者，建议第1个月每2周监测l次血钙、磷水平，以后每月1次，iPTH水平在开始3个月每月监测1次，以后每3个月1次。如PTH水平低于正常上限的一半，或出现高钙、高磷血症时，建议活性维生素D制剂减量或停用。
2．活性维生素D与CKD-骨质疏松：
CKD3~5D期患者，容易合并骨质疏松，甚至骨质疏松性骨折，髋部、股骨颈和桡骨远端低骨密度可预测CKD3~5D期患者的骨折风险。故建议CKD患者重视骨密度测定，以帮助治疗决策。
合并骨质疏松和(或)高骨折风险的CKD患者，可考虑使用骨化三醇或其类似物，但需结合CKD分期，并综合考虑血钙、磷和PTH水平：CKD1~2期患者，可参照普通人群，给予钙剂联合骨化三醇或维生素D类似物；CKD3~5期非透析患者，如PTH在正常范围，应参照骨代谢状态或骨活检结果，决定是否予活性维生素D；CKD3~5期非透析患者，如果PTH进行性升高或高于正常值上限，建议使用活性维生素D；CKD5D期患者，根据PTH水平，调整活性维生素D的剂量及给药方法，使PTH水平达到目标值。
(六)维生素D类似物在皮肤疾病中的应用
人工合成的维生素D类似物卡泊三醇(calcipotriol)是一种选择性维生素D受体激动剂(vitaminDreceptoragonist)，与维生素D受体结合发挥一系列生物学效应，如控制炎症反应、调节免疫应答、抑制角质形成细胞过度增生、诱导表皮正常分化成熟等。其外用制剂被广泛应用于银屑病、鱼鳞病、掌跖角化病等皮肤病的治疗。卡泊三醇软膏一般用于头皮、面部、皮肤皱褶处以外部位的皮损，搽剂则主要用于头皮部位病灶。卡泊三醇治疗银屑病的使用方法是取软膏/搽剂少量涂于患处皮肤，早晚各1次。一般用药2周起效，6~8周疗效最佳，可使半数以上寻常型银屑病患者皮损完全消退或显著改善。若患者单用卡泊三醇搽剂，则每周用量应少于60ml。当患者单用软膏，或同时使用软膏和搽剂时，每周卡泊三醇总量不应超过5mg，按0.%浓度计算，即g卡泊三醇软膏(1ml卡泊三醇搽剂相当于1g软膏)。
安全性方面，按照规范的方法，在合适的部位外用适当剂型、剂量的卡泊三醇不会导致高钙血症。一旦发生高钙血症，停药3天后即可缓解。合并肾功能不全、与环磷酰胺合用易导致高钙血症。绝大多数成人患者，每周外用g以内的软膏或搽剂不会引起血钙升高。卡泊三醇禁用于高钙血症者。
有学者提出孕妇及哺乳期妇女外用该药应控制在3~4周、每周25~50g以内。儿童外用卡泊三醇的安全性目前尚未完全确定，故儿童外用卡泊三醇时应更为谨慎。老年患者的使用剂量可参照成人水平。
八、维生素D的安全性
普通维生素D安全剂量范围宽，人群中极少会长期使用超过最大耐受剂量的维生素D，少有因普通维生素D摄入过量导致中毒的报道。生理剂量补充普通维生素D导致高钙血症的风险非常小，因此，不需常规监测血钙及尿钙。尿钙升高可能是监测维生素D过量较为敏感的指标，一般认为24h尿钙大于7.5mmol(mg)为高钙尿症。由于尿钙受多种因素的影响，在服用维生素D的人群中，不能简单地认为尿钙升高就是维生素D中毒，典型的维生素D中毒通常表现为高血钙及其相关症状，例如烦渴、多尿、呕吐、食欲下降、肾结石等。
通常可通过检测血清25OHD浓度来判断是否存在维生素D中毒。尽管不同研究间差异很大，导致维生素D中毒的血25OHD水平常在ng/ml(nmol/L)以上，其对应的维生素D补充剂量多超过每日0IU，且应用时间较长。对于健康人群，25OHD水平不宜超过ng/ml(nmol/L)，否则增加中毒风险。
过量补充维生素D可能导致尿钙升高，尿钙持续超过10mmol/d(mg/d)可能增加肾结石和肾脏钙盐沉着的风险。然而，由于普通维生素D的安全剂量范围很广，常规剂量补充普通维生素D一般不增加肾结石和肾钙盐沉着、进而损害肾功能的风险。同时常规剂量补充维生素D也不增加心脑血管事件风险，甚至可能有保护作用。其实，维生素D缺乏和过量都可能和血管钙化的发生相关。
活性维生素D及其类似物(骨化三醇、阿法骨化醇和帕立骨化醇等)导致高尿钙的风险明显高于普通维生素D，特别是联合补充钙剂时。活性维生素D剂量越大，发生高钙血症的风险越高。
活性维生素D的半衰期短，一旦发现用药期间出现高尿钙或高血钙，应立即减量或停药，同时特别需要注意减少钙剂和含钙食物的摄入，血钙水平多数能很快恢复。对于需要长期使用活性维生素D治疗的患者，建议在启动治疗后的1个月、3个月及6个月分别监测尿钙磷及血钙磷水平，此后建议每年监测2次血钙磷、尿钙磷及肾功能，以确定长期治疗方案的安全性。慢性肾功能不全需持续透析的患者，无法测定尿钙磷，使用活性维生素D期间需动态监测血PTH、血钙、血磷是否控制达标，并每年监测异位钙化情况，根据结果及时调整药物剂量。
综上所述，维生素D的总体安全性好。使用常规剂量普通维生素D一般不需要监测血钙和尿钙；在长期使用活性维生素D、维生素D联合钙剂及其用于CKD患者时，则需要更加早期白癜风哪些偏方能治疗白癜风