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年2月25日20:00-21:00
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王思源，男，主治医师，北京大学外科学博士毕业，现任医院乳腺中心。专业特长为乳腺肿瘤的诊断和综合性治疗。在育龄期乳腺癌患者乳腺癌化疗期间卵巢储备功能保护方面有深入的研究。
王进王丹迪
姐妹们晚上好，这次微课堂咱们请医院乳腺中心的王思源大夫，针对有生育意愿的年轻乳腺癌患者，介绍如何尽可能避免化疗药物的卵巢毒性和保留生育能力的策略，实现做妈妈的梦想。
王医生专业特长为乳腺肿瘤的诊断和综合性治疗，包括：乳腺超声、钼靶、核磁诊断以及乳管镜、超声引导下乳腺肿瘤和腋窝淋巴结穿刺技术，乳腺良性肿瘤和乳腺癌相关手术，早期和晚期乳腺癌系统性治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、癌痛治疗）等。在育龄期乳腺癌患者乳腺癌化疗期间卵巢储备功能保护方面有深入的研究。
一个小时的讲座，前半段请大家认真听王医生讲，这样既能了解更多的内容又可以针对性地提出问题，避免因为问题宽泛错失获得合适的回答的机会。后半段王医生会和姐妹们互动，请大家用文字写好问题发上来。
一、简介
各位乳腺癌病友们大家晚上好，我是医院乳腺中心的主治医师王思源，很荣幸今晚在香七微课堂上与病友们，特别是有生育意愿的年轻病友们探讨育龄期女性乳腺癌后妊娠和生育能力保留的话题。
下面，我会用一些数字来开始今天的讲座。
这张图左边的曲线告诉我们，在美国大约6.6%的乳腺癌患者确诊时年龄小于40岁，右面的饼状图显示，在中国，乳腺癌发病年龄化的趋势比美国更加显著，在医院乳腺中心，每年大约10%的乳腺癌患者确诊时年龄小于40岁。
这张图片告诉我们，随着时代的进步，乳腺癌的早筛和综合治疗水平得到大幅度的提高，所以各个年龄段的乳腺癌患者都比一、二十年前的患者活得更久了，无论是年轻的患者还是年老的患者。
小结一下，大约7%-10%的乳腺癌发生在小于40岁的女性，小于40岁的女性的恶性肿瘤中约五分之二是乳腺癌，早诊和治疗的进步显著延长了乳腺癌患者的生存时间，因此，患者有理由提高治疗后的生活质量，现在全球的女性都在推迟首次妊娠的年龄，很多病人确诊乳腺癌时还没有生育，甚至还没有结婚，因此乳腺癌后妊娠的问题日益凸显。
很遗憾，国外文献报道，小于40岁的乳腺癌患者，在诊疗后生育率仅为10%，在中国这个比例可能更少，原因有三点：第一，乳腺癌患者生孩子会不会增加复发转移的可能，从而影响寿命呢？医生和患者都会有顾虑。第二，广泛应用的乳腺癌化疗药物是会诱导卵巢功能衰竭的，从而导致不孕症和卵巢早衰。第三，目前缺乏育龄期患者化疗期间生育能力保留规范化的指南。
二、乳腺癌后妊娠
下面呢，我们就先谈谈乳腺癌患者到底是不是可以怀孕生孩子的问题。
刚才我已经提到，长久以来很多医生不鼓励乳腺癌患者妊娠的原因是因为年轻的患者比年纪大的患者癌细胞分化差、恶性度高、分期晚、预后不佳。而且怀孕期间，雌激素、孕激素成百上千倍的升高可能会刺激癌细胞的增殖。但是，国外的十多个回顾性研究联合分析结果显示，那些治疗后生孩子的乳腺癌患者不但寿命没有缩短，反而比那些没生孩子的患者活得更久，妊娠使死亡风险降低了41%。
上面的研究结果确实出乎人意料，有人提出“健康母亲效应”的理论，认为那些生孩子的乳腺癌患者本身就是分期早、淋巴结未转移或者少转移，预后本来就好的年轻患者，或者是激素受体阴性的乳腺癌患者，她们体内雌激素的升高也不会导致癌细胞增殖活跃。即便如此，国外的研究至少可以给一部分乳腺癌患者带来生育的信心。
同时，妈妈是乳腺癌患者的新生儿，他们的早产率、死产率、出生低体重率、畸形率和其他新生儿相比也是没有差异的，这些孩子出生之后也是很健康的。哺乳目前也没有发现对生存有负面的影响，一侧乳房也可能提供营养充足的乳汁。
那么既然可以生孩子，那什么时候乳腺癌的患者可以妊娠呢？这是有争议的。有的大夫认为至少要术后两三年之后才能怀孕，因为要避开术后复发的最高峰期，同时避免卵巢储备能力随着年龄的增大而自发的衰减。而有的大夫认为要术后五年才能生孩子，因为对于激素受体阴性的患者，95%的复发出现在五年内；对于激素受体阳性的患者，50%的复发出现在五年内，而且她们需要完成至少五年的内分泌治疗。特别强调一下，他莫昔芬是有致畸性的，所以在口服他莫昔芬期间最好不要妊娠。
小结一下，回顾性对照研究没有提示乳腺癌后妊娠生孩子和哺乳对生存寿命有负面的影响。虽然存在“健康母亲效应”，但至少给部分年轻的乳腺癌患者带来了生育的信心，然而妊娠的时机尚无定论，需要综合复发风险和卵巢储备能力定夺。如果决定妊娠了，患者要先排除复发转移，查查心功能，妊娠期更要定期地用乳腺超声监测。
三、化疗诱导性卵巢功能衰竭
下面我向大家着重介绍化疗药物对卵巢功能的破坏。
60多年前便有文献报道化疗药物是有卵巢毒性的，其中乳腺癌最常选用的环磷酰胺，卵巢毒性是最明确的。闭经是化疗后卵巢功能衰竭最常见的临床症状。如果仅仅是成熟的卵子、卵泡受损，那月经还可能恢复，闭经是暂时可逆的。如果全部的原始卵泡、卵子都被杀死了，那么就会永久性的闭经，也就是卵巢早衰了。
化疗诱导卵巢功能衰竭会带来两个问题，导致乳腺癌患者生活质量大幅度地降低，第一个是不孕症，第二个是卵巢早衰。我们中国有句老话叫“不孝有三，无后为大”。如果年轻的病人在治疗后不能生育，那对她自己和家庭都会有很大的影响。卵巢早衰的患者也会提前十多年遭受闭经、潮热、出汗、失眠、抑郁等一系列的反应。这些会大大地降低年轻乳腺癌患者治疗后的生活质量。然而辩证法告诉我们事物都有两个方面，虽然卵巢早衰了，降低了生活质量，但是体内雌激素水平同时也低下了，这样可能会使乳腺癌患者活得更久。
那么什么样的病人容易遭受化疗诱导卵巢功能衰竭呢？一般来说，年纪越大，永久性闭经的风险越高，40多岁的人，90%以上都会出现永久性的闭经。联合或者序贯紫杉醇的化疗药物后，闭经率比单用四次AC方案要明显地升高，赫赛汀靶向治疗貌似不会增加患者的闭经率。
但是妇产科大夫明确告诉我们肿瘤科医生，月经状态和生育能力是不能划等号的。因为月经不正常，尤其是服用他莫昔芬的患者不一定代表没有生育能力，当然，月经正常也不意味着一定就能生出孩子。国外有篇研究报道，在位受过化疗的、小于35岁的乳腺癌患者当中，有25人一共怀孕了33次，但是只有16个人在化疗后月经是规律的，剩下的9个人月经不规律，但也成功生育了。
小结一下，化疗诱导卵巢功能衰竭依赖于患者的年龄和化疗方案；环磷酰胺是乳腺癌化疗药物当卵巢毒性最显著的；闭经是卵巢功能衰竭最常见的症状；月经状态不能代表卵巢功能，特别是生育能力；可惜的是，至今没有一项实验室或者影像学检查能成为反映卵巢功能最理想的指标。
四、生育能力保留
下面，我来谈一谈今天最重要的问题，如何保留住年轻的乳腺癌患者化疗期间，她们的生育能力。
十多年前，美国人就开始有化疗期间保护卵巢这方面的意识了，他们进行生育能力保留的策略有三条，下面我会一一向大家介绍的。
第一个方法，很直接很简单，既然环磷酰胺是目前认为卵巢毒性最显著的药物，那么咱们就不用或者是少用含环磷酰胺的化疗方案。
那有的病人可能会问，是否有化疗期间保护卵巢功能的药物呢？那么目前只有一种，叫戈舍瑞林的针剂，它是属于GnRHa激动剂，它是每个月皮下注射一次。这个针可以阻断大脑中枢对垂体的发号施令，从而垂体就不再产生促性腺激素了，卵巢从而就抑制了，处于休眠状态，也许会躲过化疗药物的杀伤。因为体内谁活跃，化疗药就杀谁，因此这个针也许是能保护化疗期间年轻患者的卵巢功能的。
两年前，国外有一篇报道，单纯化疗的患者和那些化疗加上保护针的患者相比较，化疗的病人，她们卵巢衰竭率明显地升高，结果是22%：8%。并且，单纯化疗组只有13个病人成功妊娠了，而加上保护针的患者，是有22个患者成功妊娠了。所以戈舍瑞林这个针是可能成为保护化疗期间卵巢功能的治疗药物。
那最后一个策略是现在欧洲最常用的一种方法，它来源于生殖医学、辅助生殖技术的突飞猛进地发展。
生殖医学主要是来治疗不孕不育的，那么目前最成熟的辅助生殖技术是胚胎的低温保存。我们乳腺癌的年轻的患者，特别是有生育要求的患者，在化疗开始前，可以先到生殖中心生殖科先促排卵，再经阴道抽取卵母细胞，体外受精之后，把胚胎低温保存下来。三年也好，五年也罢，等可以妊娠了，再解冻胚胎，种植回患者的子宫里。这个方法的优点是成功率很高，而且胚胎低温保存的时间长短对妊娠率、流产率和活产率都没有影响。它的缺点是需要配偶提供精子，或者患者同意采用精子库里的精子，并且促排卵的过程会导致体内雌激素水平的升高，担心产生不良影响。
第二个生殖技术是低温保存成熟的卵母细胞。和刚才的方法前半部分是一样的，在化疗开始前先促排卵，经阴道抽取卵母细胞，把卵母细胞直接低温保存起来。等患者可以妊娠了，再解冻卵母细胞，体外受精，之后把胚胎种植入子宫。这种方法的优点是适用于未婚或者拒绝采用精子库精子的患者。它的缺点是成熟的卵母细胞比胚胎对温度的变化更加脆弱，不过目前的技术，使得这个方法的活产率和上面讲的低温保存胚胎的方法差不多了。同样的，促排卵过程也会导致体内激素水平一过性地升高，可能会对激素受体阳性的乳腺癌患者产生不良的影响。
其实对于乳腺癌患者，最理想的方法是直接低温保存未成熟的卵母细胞，不要促排卵，但是目前的技术还没有达到。
那么至今为止，不需要促排卵，唯一的辅助生殖技术就是把卵巢组织低温保存起来。化疗前经过腹腔镜下微创地切除卵巢或者是卵巢皮质，把卵巢组织低温保存，等患者可以妊娠了，再把卵巢原位或者异位移回到体内，这种方法最大的优点就是不需要排卵，缺点是患者要经历两次手术，全球目前仅有60余例的活产报告，咱们北京是去年有一例成功的报告，并且这种方法需要考虑卵巢原发癌或者转移癌的可能。
综上，生育能力保留有三种策略。第一种方法是不用或者少用环磷酰胺；第二种方法是化疗的同时联合戈舍瑞林这个针剂，它可能具备保护的作用；第三种策略是生殖医学的辅助生殖技术，它们为乳腺癌后生育力的保留另辟蹊径。有配偶的患者可以选择成功率最高的胚胎低温保存法；如果还没有结婚，则选用成熟卵母细胞低温保存的方法；如果不愿意促排卵，可以选择卵巢组织低温保存的方法。
五、总结
因为乳腺癌治愈率越来越高，所以在制定个体化治疗方案的时候，我们乳腺专科医生是需要考虑治疗后生育对生活质量的影响，尽早告知化疗有诱导卵巢功能衰竭的风险。对于有生育要求的患者而言，需要请生殖医学专家联合会诊，但是在中国，这项工作不尽如人意。中国的乳腺科医生目前还仅是注重于生存获益的治疗，而忽视了不危及生命的卵巢毒性。而且，肿瘤医生对乳腺癌后妊娠安全性是存在担忧的，对生育能力保留知识是匮乏的。医院医院是没有生殖医学专业科室的，无法及时请生殖专科医师会诊。在这一点上，医院乳腺中心会统一管理年轻的乳腺癌患者化疗期间卵巢保护、监测她们化疗前后卵巢功能激素水平的变化，走在了全国的前列。
今天讲的内容在临床工作中还是任重而道远的。乳腺癌后决策是否妊娠及妊娠时机时，需要考虑复发风险和预后指标，比如TNM分期、分子分型等。最好的个体化生育能力保留策略的选择应该建立在多因素的综合分析，比如乳腺癌患者的年龄、化疗方案、家庭背景、对怀孕的期望值等。目前部分辅助生殖技术仍处于实验阶段，母子长期安全性缺乏数据支持，并且花费是高昂的，但是生殖医学的辅助生殖技术在未来势必发挥领军作用。好，谢谢大家今天晚上的倾听，我的讲座就到这里。
本期问答部分之后放出，敬请期待~