上一期，我们对儿童肿瘤的分子特征进行了综述，本期将继续为大家分享儿童肿瘤分子治疗靶点部分的内容。
儿童实体肿瘤的内在药物靶点可以根据患者的一些特征进行分类，大多数可操作的靶点出现在生长因子信号通路中。这些信号通路又大致可分为与RTK相关的信号通路(如ALK、FGFR、NTRK、PDGFR、EGFR、KIT和MET)，RAS-MAPK以及PI3K-AKT-mTOR信号通路。这些信号级联之间存在大量的串扰和冗余，因此同时靶向多个信号通路可能会使患者有更大的获益。
01
RTK信号通路
ALK:
在RTK相关信号通路组中，ALK的激活主要发生在神经母细胞瘤和横纹肌肉瘤（RMS）。ALK激酶域的激活突变和过表达在神经母细胞瘤中可见，而过表达则主要发生在RMS中。
ALK的激活类型与肿瘤对ALK抑制剂的敏感性密切相关。RMS中单纯的ALK过表达并不会使肿瘤对ALK抑制剂（ALKi）敏感，携带ALK突变的神经母细胞瘤显示出对ALKi有一定的响应，而携带ALK激活融合的肿瘤（如间变性大细胞淋巴瘤或炎性肌纤维母细胞瘤)则对ALKi显示出强烈的反应。
FGFR:
FGFR通路主要在肉瘤中被激活，在RMS中频繁出现扩增，在低级别胶质和胶质神经元肿瘤中常见突变或重排。但该通路的靶向药物在体内外的作用均较为有限。
NTRK:
在儿童患者中，NTRK融合最常发生于婴儿纤维肉瘤、其他肉瘤、甲状癌、高级别胶质瘤（HGG）和黑色素瘤。NTRK融合是少数几个在儿童肿瘤中具有强指导作用的基因生物标志物，对应的靶向治疗药物响应率高且副作用轻微。
PDGFRA：
在HGG中经常会发生PDGFRA基因扩增或突变，但不幸的是，HGG对当前的PDGFRA靶向化合物的敏感性极低，在最初的试验中只出现了轻微的反应，这可能是由于药物的脑渗透率有限。
EGFR、KIT和MET：
EGFR、KIT和MET的激活在儿童肿瘤中的发生率较低，不过在一些HGGs中会出现EGFR扩增和MET融合。
目前已有一些个案显示针对这些RTKs的靶向药物有一定的疗效，但这些RTK抑制剂仍然需要通过临床试验来拿出有效性证据，以推动这些药物进入临床。
02
RAS-MAPK信号通路
在不同类型的儿童肿瘤中都发现了RAS-MAPK信号通路的改变，其中一些是某些肿瘤的早期驱动，如RMS，低度胶质瘤以及胚胎性脑瘤的某些亚型。而在其他肿瘤例如神经母细胞瘤中，这些改变可能更多地参与肿瘤的进化。
在几乎所有的毛细胞星形细胞瘤病例中均可检测到MAPK通路的激活变异，主要由BRAF融合、NF1或BRAFVE突变引起。
BRAF抑制剂和MEK抑制剂(MEKi)目前正在进行单药或联合给药的临床试验，例如：NCT。
注：这是一项全球性、开放标签的II期研究，将评估dabrafenib和trametinib联合治疗携带BRAFV突变的小儿低级别胶质瘤或复发或难治性高级别胶质瘤的抗肿瘤活性。
大多数BRAFVE的特异性抑制剂(单独或与MEKi联用)可能是携带这种突变的肿瘤患者的最佳选择，但更多靶向下游通路的MEKi是其他通路改变的首选，包括BRAF融合以及NF1突变。
03
PI3K通路
PI3K-AKT-mTOR信号通路是一条极为复杂的信号通路，与其他信号级联的相互作用过多。核心突变事件最常发生在脑肿瘤中，包括室管膜下巨细胞星形细胞瘤，以及各种类型的髓母细胞瘤（主要是SHH亚型和WNT亚型），此外还有骨肉瘤。
PI3K抑制剂的开发一直受到严重副作用的阻碍，但mTOR抑制剂因其具有的细胞生长抑制作用已被批准用于室管膜下巨细胞星形细胞瘤的治疗，并在多种类型的肿瘤中进行广泛的测试。
04
细胞周期调控
肿瘤的第二个最常见的影响标志是细胞周期及其相关的调控途径，主要集中在G1检查点控制。在几乎所有的肿瘤中都经常会出现D型细胞周期蛋白以及细胞周期蛋白依赖激酶4(CDK4)和CDK6的基因组拷贝数畸变(扩增和获得)和过表达，尤其是在肉瘤和神经母细胞瘤中。
从CDKN2A位点转录而来的CDK抑制蛋白p16的缺失是儿童实体肿瘤中最常见的可操作基因组事件之一。肿瘤抑制蛋白失活在复发肿瘤中的频发似乎与肿瘤的进展有关，但以此作为靶点的药物似乎并没有什么前途。特别是在儿童肿瘤中，诸如CDKN2A/2B失活或CDK/细胞周期蛋白基因扩增这些假定的反应生物标志物之间的关系还尚不明确，这可能是由于肿瘤中还同时存在其他强大的驱动因素，例如MYCN扩增。
CDKN2A位点也能够编码p14ARF蛋白，该蛋白参与了MDM2信号通路。这种凋亡抑制级联信号主要出现于没有发生直接的TP53失活的肉瘤和神经母细胞瘤中。
最近的一项研究表明，恶性横纹肌样肿瘤对MDM2-MDM4的抑制具有特殊的敏感性。因此，目前正在这些肿瘤中探索类似nutlin的MDM2抑制剂的效果。
BCL2样蛋白是凋亡信号通路中的又一具有潜力的靶点。目前，已有一项使用BCL2抑制剂在血液恶性肿瘤和神经母细胞瘤儿童和年轻成人患者（25岁以下）中的安全性及药代动力学研究正在开展（NCT）。
05
发育相关信号通路
发育相关通路和表观遗传修饰物儿童肿瘤中也具有特殊的意义。一些胚胎性肿瘤起源于在早期发育阶段被调控转录网络基因畸变遏止的前体细胞：横纹肌样肿瘤是由于SMARCB1或SMARCA4的失活，肾母细胞瘤是由于WT1的失活或SIX1/2的突变，神经母细胞瘤是由于MYCN扩增或ALK信号通路异常，髓母细胞瘤是由于MYC或MYCN的扩增，HGG是由于组蛋白基因突变，髓母细胞瘤的某些亚型是由于SHH或WNT通路的激活。
在这些途径中，SHH信号通路是唯一可以直接靶向的途径——Smoothened抑制剂在早期临床试验中显示出了有希望的结果。但是值得警惕的是，该抑制剂可能会造成诸如骨垢线过早闭合等副作用。也正是由于这种在骨生长方面的副作用，前线的SJMB12试验（NCT，用于评价Smoothened抑制剂）将骨骼发育尚不成熟的SHH髓母细胞瘤首诊患者排除在外。
注：Smoothened，一种蛇型受体，在Hedgehog信号通路中起信号转换作用。
其他转录网络只能被表观遗传修饰剂间接靶向。神经母细胞瘤中的MYCN扩增使细胞对BRD4、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）以及转录CDK-的抑制剂敏感；MYC扩增使髓母细胞瘤细胞对HDAC抑制剂敏感；SMARC家族蛋白突变使肉瘤和横纹肌样肿瘤对EZH2抑制剂敏感；HDAC抑制剂通过靶向PAX3或PAX7-FOXO1的表达在RMS中的疗效增强。不过迄今为止，一般单一靶向这些表观遗传修饰物的疗法仅显示出了缓和的疗效。
06
癌症表型缺陷
近年来出现了一种新的基于突变过程而不是单个畸变的靶标，在儿童肿瘤中发现了突变特征和结构变异特征。目前用于靶向治疗选择的模式有两种：一种是高突变负荷，用于识别对免疫检查点抑制剂敏感的肿瘤，主要发生于HGG亚组；另一种是“BRCAness”信号，用于识别可能对PARP抑制剂敏感的肿瘤。
最近的研究表明，大部分“无药可治”的肿瘤病例，如骨肉瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤和RMS，都可能表现出这种突变特征从而有机会获得针对性的治疗。
其他可能作为治疗靶点的特征和过程，例如复制压力，目前也正在探索潜在的合成致死相关组合。
总的来说，在儿童肿瘤中，针对特定肿瘤驱动事件的药物数量仍然很少。对解除管制的转录因子网络的治疗方案也非常有限，例如MYCN,PAX3/7-FOXO1，或EWSR1-ETS。
最有效的干预措施与融合的激酶有关，例如NTRKs和ALK，但总体来说携带这类基因变异的患者还是属于少数。
迄今为止，以非激酶融合癌蛋白为治疗靶点的药物能力尚有限，但靶向MML融合蛋白白血病形成所需的menin-MLL相互作用的MLL重排白血病药物显示出了高体内活性，这表明这种策略是可行的，并具有相当的前景。
综上，将靶向药物和其他治疗选择（如免疫干预）联用可能是开发儿童肿瘤特效药的最佳方向。此外，“家族谱系靶向”可能是未来另一种具有潜力的发展方向，用以确定源于原发性肿瘤细胞的特殊弱点。希望这些有针对性的策略可以减少儿童肿瘤患者对细胞毒性治疗，尤其是放射治疗的接触，从而减少治疗相关后遗症的发病率，例如对中枢神经系统照射后的神经系统后遗症。
下期预告：儿童肿瘤中的免疫微环境
上期回顾：儿童肿瘤的分子特征
关于领星
预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇